מחקר חדש במכון המחקר מיגל לטיפול חדשני במחלות: אנזימים מהונדסים המשבשים תקשורת בין חיידקים

המחקר מציע בין היתר, טיפול חדשני למחלת החיכרון העלולה להשמיד את מטעי האגס; על המחקרים החדשניים נרשם פטנט.

התפתחות עמידות לאנטיביוטיקה בחיידקים, המחוללים מחלות בבני אדם, בבעלי חיים ובצמחים מהווה אתגר גדול ברפואה, המצריך מחקר ופיתוח של אסטרטגיות חדשות לטיפול בחיידקים. עם השנים וההתפתחות האבולוציונית של החיידקים, הופך האתגר לקשה יותר ויותר. החיידקים מפתחים עמידות, כך שיעילות האנטיביוטיקה הולכת ונחלשת. בנוסף לכך, בחלק מהמדינות השימוש באנטיביוטיקה לצורך התמודדות עם מחלות בחקלאות נאסר והמרוץ אחר פתרונות חלופיים נמצא בעיצומו.

מחקר חדש במכון המחקר מיגל מתמקד בגישה חדשנית, המבוססת על אנזימים מהונדסים המצליחים לשבש את התקשורת הבין תאית בחיידקים ובכך מעכבים את התפתחות המחלה. בראש קבוצת המחקר, העוסקת בשימוש באבולוציה של אנזימים למטרות ביוטכנולוגיות וסביבתיות, במכון המחקר מיגל, עומדת ד"ר ליבנת אפריאט-ג'ורנו, המשמשת גם כמרצה בפקולטה למדעים במכללה האקדמית תל-חי.

"עקב בעיית התפתחות חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, גובר הצורך במציאת פתרונות חדשים, ביניהם כאלו שאינם מבוססים על מולקולות קטנות ההורגות חיידקים (כמו שאנטיביוטיקה מחסלת). אחד הפתרונות שאנו בוחנים בשנים האחרונות, מבוסס על שיבוש התקשורת הבין תאית שיש לחיידקים, מאחר ומערכת זו מבקרת את יכולתם לגרום למחלה. חיידקים חיים לרוב כאוכלוסיות ולא כפריטים בודדים והם בעלי יכולת לזהות ולספור פריטים זהים באוכלוסייה ואף פריטים ממינים שונים, על ידי הפרשה וקליטה של מולקולות ספציפיות, שנותנות מידע על צפיפות האוכלוסייה. ברגע שהאוכלוסייה הגיעה לסף מסוים, החיידקים מזהים זאת בזכות אותן מולקולות סיגנל, דבר המוביל לביטוי גנים, למשל כאלו המעורבים בגרימת מחלה לאדם או לצמח. המשמעות היא שחיידק מסוים לא ייצא ל"התקפה" אם יש מעט  מידי פריטים ממנו, אלא רק אם הוא מזהה שיש לו אוכלוסיית חיידקים מספיק גדולה.  מטרת המחקר, הייתה להנדס אנזימים יציבים לתנאי סביבה שיודעים בצורה יעילה וממוקדת לפרק את מולקולות התקשורת המופרשות על ידי חיידקים, ובכך לשבש את התקשורת ביניהם  כדי שלא יוכלו לספור את עצמם ולחולל את המחלה" מסבירה ד"ר אפריאט-ג'ורנו.

אחת המחלות, בו הפיתוח החדשני של האנזימים המהונדסים התגלה כיעיל במיוחד היא מחלת החירכון, הנגרמת על ידי Erwinia amylovora. חיידק הגורם למחלה הקשה ביותר בגידול האגס, העשויה לתקוף גם עצי פרי אחרים כגון תפוח, שסק, עוזרר ועוד. המחלה הגיעה לישראל ב- 1985 כאשר בחלק מהשנים הנגיעות בחירכון היתה זניחה, אך בשנים אחרות המחלה גרמה לנזקים משמעותיים עד כדי תמותת מטעים שלמים. במהלך השנים נראו שתי מגפות חירכון ארציות. הראשונה בין 1994 ל- 1196 והשנייה ב- 2010. בשני המקרים היה חשש אמיתי להמשך קיומו של ענף האגסים, וממשק המשלב שימוש באנטיביוטיקה (סטרנר) על פי מערכת תומכת החלטה, שפותחה על ידי פרופ' דני שטינברג מוולקני, בשילוב עם תכשירי נחושת נתן את המענה להתמודדות מוצלחת עם המחלה. ב 2021 פסק הייצור העולמי של התכשיר סטרנר, מה שהשאיר את החקלאים עם סל תכשירים מצומצם המבוסס בעיקר על תכשירי נחושת. ההגנה מפני חדירת החיידק מתבצעת בעיקר בתקופת הפריחה, כאשר תכשירי נחושת ניתנים בתדירות יחסית גבוהה יותר על מנת להגן מפני אירועי הדבקה (כאשר הטמפרטורה והלחות מתאימים להתרבות החיידק). בדומה לתכשירים אנטיביוטיים, גם כנגד תכשירי נחושת ידועה התפתחות עמידות בחיידקים שונים, ועל כן מציאת טיפול חדשני כנגד המחלה קריטי להמשך ההתמודדות עמה.

ד"ר אפריאט-ג'ורנו וצוות מעבדתה החלו לבחון את השימוש באנזימים נגד מחלה במחקר זה שמומן על ידי

קרן יק"א ומשרד החקלאות. צוות המעבדה אפיין אנזימים פעילים עם מולקולת התקשורת שהחיידק מפריש ולאחר מכן הנדס, על ידי שיטה שנקראת אבולוציה מכוונת במבחנה, אנזימים ספציפיים המשופרים ביכולת שלהם לשמור על פעילות גם בטמפרטורה גבוהה. מהאנזימים הללו יצרו החוקרים תמיסה אותה ריססו על התפרחת של האגס ובחנו את רמת ההגנה של האנזימים המהונדסים במטע בשיתוף עם ד"ר מרי דפני ילין ממו"פ צפון במיגל.

כמו כן בשיתוף עם ד"ר ליהי אדלר-אברמוביץ מאוניברסיטת תל אביב הוכנסו אנזימים אלו לננו-מבניים מבוססי פפטידים שהובילו להארכת חיי המדף של האנזימים, דבר מהותי לקראת יישום הפיתוח. במהלך המחקר נערכו

שלושה ניסויים: בניסוי הראשון תמיסת האנזימים רוססה לפני ההדבקה המלאכותית בחיידק הגורם מחלה, בניסוי השני רוססה התמיסה ביחד עם החיידק ובניסוי השלישי לאחר ההדבקה עם החיידק. תוצאות המחקר גילו כי הטיפול האפקטיבי ביותר מתקבל כאשר הטיפול נעשה לפני ההדבקה בחיידק. נמצא כי רמת ההגנה עומדת על 70% בדומה לטיפול באנטיביוטיקה באותו ניסוי.   

על הפיתוח החדשני נרשמו שני פטנטים

המחקר פורסם בכתב העת המדעי:  "American Chemical  Society- Applied Materials and Interfaces"

קישור למאמר: https://doi.org/10.1021/acsami.0c15808 )

לאחרונה, הוביל צוות המעבדה במכון המחקר מיגל, מחקר נוסף בשיתוף פרופ' דב פרוסקי ושלומית דור, שמצאו כי אותו אנזים מהונדס, מסוגל גם לעכב התפתחות מחלה פטרייתית פנצליום אקספנסום (Penicillium expansum). , הגורמת לריקבון לאחר קטיף בתפוחים. הפטרייה גורמת לריקבון (העובש הכחול), ומהווה את אחד הגורמים המגבילים אחסון של פירות נשירים לאחר קטיף. האנזים המהונדס הצליח לעכב את התפתחות המחלה בכ- 40%. מחקר זה פורסם לאחרונה בעיתון Journal of Fungi, קישור למאמר: https://doi.org/10.3390/jof7100826 )

ונרשם פטנט גם על פיתוח זה.